（一）發(fā)病原因
通常在饑餓、飲酒、感染、活動過度等應激而發(fā)病。多數(shù)由偶發(fā)至頻發(fā)，逐漸加重，甚至每天發(fā)作數(shù)次。發(fā)作時間可短至數(shù)分鐘，長至持續(xù)數(shù)天，甚至長達1周以上，可伴發(fā)熱等其他并發(fā)癥。若及時進食或靜脈注射葡萄糖，則數(shù)分鐘即可緩解。初發(fā)病者或糖尿病病人伴本病的，血糖水平未降至3.33mmol/L（60mg/dl）以下，即可出現(xiàn)低血糖癥狀。但是，臨床癥狀和血糖水平并不成正比，甚至有的從不早餐前發(fā)??；發(fā)作后血糖并不一定很低，發(fā)作時不予補充葡萄糖也可自行緩解；若病情嚴重或發(fā)作時間延長，有時在進食數(shù)小時后癥狀才消失。這些不典型的臨床表現(xiàn)，可能與腫瘤間歇性分泌胰島素有關，也與血糖的下降程度、速度、持續(xù)時間、病程長短以及個體差異對低血糖的敏感性不同等有關系。這種復雜的臨床表現(xiàn)給診斷帶來一定困難。常被誤診為癲癇、癔病、精神病、一過性腦供血不足，但也有長期應用鎮(zhèn)靜劑和抗痙藥，造成腦組織損害等而出現(xiàn)的神經(jīng)癥狀。主要原因未充分認識本病不同情況下的臨床特點。
胰島素瘤多數(shù)為單發(fā)，約占91.4%，少數(shù)為多發(fā)性。瘤體一般較小，直徑在1～2.5cm者占82%左右。位于胰腺頭部者17.7%，體部35%，尾部占36%，異位胰島素瘤的發(fā)生率不足1%。
肉眼觀察胰島素瘤表面光滑，呈圓形或橢圓形，偶為不規(guī)則形。一般呈粉紅色或暗紅色，邊界清楚，質略硬。腫瘤細胞含胰島素，大約每克瘤組織含10～30IU，多者達100IU（正常胰腺組織每克含胰島素1.7IU）。鏡下觀察：瘤細胞呈多角形，細胞界限模糊，胞漿稀疏較透亮；細胞核圓形或橢圓形，大小一致，染色質均勻細致，核仁一般不易見到；瘤細胞成團排列，與毛細血管關系密切，呈小結節(jié)或島狀；瘤細胞亦可呈腺腔樣排列，呈菊形團狀，腺腔內(nèi)有時可見紅染分泌物，細胞多為柱狀，核在基底部；瘤細胞還可呈片狀分布。瘤細胞在電鏡下可見其分泌顆粒具有B顆粒特征。胰島素瘤可為良性或惡性，單純從細胞形態(tài)上有時難以確認，最可靠的指標是有無轉移。
胰島素瘤引起的臨床癥狀與血中胰島素的水平升高有關，但更重要的是胰島素的分泌缺乏正常的生理反饋調(diào)節(jié)，而不單純是胰島素分泌過多。在生理條件下，正常的血糖濃度是由胰島素和胰高血糖素調(diào)節(jié)維持的。血糖濃度下降時，胰高血糖素分泌增加，胰島素的分泌則受到抑制，當血糖降至1.94mmol/L，胰島素分泌幾乎完全停止。但在胰島素瘤病人，這種正常的生理反饋機制全部喪失，瘤細胞仍持續(xù)地分泌胰島素，因而發(fā)生低血糖。人體腦細胞的代謝活動幾乎只能用葡萄糖而不能利用糖原供給熱量，故當血糖下降時，就首先影響腦細胞代謝，而出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如嗜睡、神志恍惚，甚至昏迷等。
?。ǘ┌l(fā)病機制
1.發(fā)病機制 胰島主要由內(nèi)分泌細胞組成，是胃-腸-胰內(nèi)分泌系統(tǒng)的組成部分。根據(jù)胰島細胞超微結構和免疫細胞化學的特性，人的胰島細胞分為A、B、D、Dl和EC細胞，可能還有F細胞。胰島B細胞多分布在胰島中央，約占胰島細胞總數(shù)的3/4，分泌胰島素及少量胰島素原。
胰島素瘤的主要缺陷為儲存胰島素能力下降。胰島素瘤細胞能合成胰島素，也能對各種刺激起反應，但卻部分或完全地喪失儲存胰島素的能力。在正常生理情況下，正常血糖濃度的維持主要依靠胰島素及胰高血糖素分泌的調(diào)節(jié)，血糖水平是控制胰島素釋放的重要因素，血糖濃度下降時，可直接促進胰高血糖素的分泌，抑制胰島素的分泌，當血糖降至1.96mmol/L（35mg%）時，胰島素分泌幾乎完全停止。但此種正常的生理反饋現(xiàn)象，在有胰島素瘤的病人則喪失，以致胰島素持續(xù)不斷地從胰島細胞內(nèi)逸出，并對肝糖原分解的抑制超過血糖水平的要求，從而引起低血糖綜合征。
在全身組織細胞中，腦、腎細胞，小腸黏膜上皮細胞等的能量來源于葡萄糖，尤其是腦組織中葡萄糖氧化供能幾乎是惟一的能量來源，腦組織對脂肪和蛋白質的利用遠遠不及其他組織。另一方面，腦組織中糖原儲存量極少，總量僅為1g，正常情況下腦組織需糖每分鐘約60mg。一旦血糖降低，造成腦細胞供糖減少，細胞代謝障礙。低血糖時通常大腦皮質首先受累，如低血糖持續(xù)存在，則中腦、腦橋和延髓相繼遭受影響。低血糖的早期對腦細胞的損害是暫時性、可逆性的，如反復發(fā)作持續(xù)時間過長則可導致腦細胞嚴重損害，發(fā)生不可逆的病理變化。大腦皮質基底節(jié)可見退行性變和壞死，膠質細胞可見染色質溶解，細胞萎縮，中樞小血管壁內(nèi)皮細胞增生、腫脹導致局部組織缺血。從而產(chǎn)生一系列神經(jīng)、精神癥狀。
低血糖發(fā)生后，機體要維持血糖水平，代償性加速腎上腺素分泌，使磷酸化酶活力增加，促進糖原轉化為葡萄糖。因此患者血中和尿中腎上腺素含量均可增加。在低血糖早期和昏迷前臨床可見脈搏加快，血壓增高，心悸出汗等交感神經(jīng)興奮的表現(xiàn)。
故胰島素瘤的主要代謝改變?yōu)榈脱牵捎诘脱嵌纬芍袠猩窠?jīng)障礙乃至昏迷及交感。腎上腺能系統(tǒng)興奮的臨床征群。
2.病理改變 胰島素瘤可發(fā)生在胰腺的任何部位，胰腺頭、體、尾的發(fā)病率基本相同，發(fā)生在胰尾者稍為多見，但胰頭及鉤突部位不易發(fā)現(xiàn)。腫瘤體積一般較小，瘤體直徑一般在0.5～5cm之間，但80%以上的腫瘤直徑小于2cm，這給定位診斷造成很大困難。多數(shù)呈球形，大部分腫瘤雖邊界清楚，但無明顯包膜；部分腫瘤有包膜或假包膜。質地較正常組織為軟，血供豐富。手術中見到的活體腫瘤為紅褐色或藍紫色，而術后腫瘤切面呈暗紅或淡紅色。胰島素瘤是各種胰島細胞瘤中最常見的一種，約50%的腫瘤為單純的β-細胞瘤，但有些是含有α-、δ-，PP和G細胞的混合性腫瘤，β-細胞增生有彌漫性和結節(jié)性兩種，有時可伴微小腺瘤，目前無論是光鏡還是電鏡都很難鑒別瘤細胞的具體類型。胰島素瘤由瘤細胞、結締組織和沉積于瘤細胞和毛細血管間的淀粉樣物質所構成。光鏡下表現(xiàn)為局部胰島的體積增大或數(shù)量增多，鏡下瘤細胞與正常的β-細胞頗為相似，可見瘤細胞排列成索狀或團塊狀，為大小不等的胰島B細胞，胞漿淡染，內(nèi)含顆粒。呈多角形、立方形或柱狀，胞核呈圓或卵圓形，核分裂罕見。電鏡下瘤細胞內(nèi)有豐富的功能性細胞器，胞漿中線粒體豐富，在部分腫瘤的瘤細胞內(nèi)還含有典型的β-細胞分泌顆粒，但由于并非所有的胰島素瘤細胞內(nèi)部均含有分泌顆粒，而且其他類型的胰島細胞中也可出現(xiàn)高密度的分泌顆粒，故電鏡下仍很難判斷瘤細胞的具體類型。
電鏡下或免疫組織化學檢查，瘤細胞呈幾種不同形態(tài)。
?、裥停合倭鐾耆傻湫?beta;顆粒細胞組成，該型占50%以上；
?、蛐停合倭龃蟛糠譃榈湫?beta;顆粒細胞，少數(shù)為不典型β顆粒細胞混合組成；
Ⅲ型：腺瘤完全由不典型β顆粒細胞組成；
?、粜停簬缀跞坑蔁o顆粒細胞組成。在典型β顆粒細胞中胰島素含量最多，而不典型β顆粒細胞含有胰島素原或胰島素原類似物（proinsulin-like component，PLC）；無顆粒細胞可能為惡性腫瘤。
免疫組織化學填補了光鏡和電鏡的不足，它是迄今為止確診和鑒別胰島腫瘤的最好的技術。此法利用特異的抗胰島素抗體，可使絕大多數(shù)的β-細胞瘤呈免疫陽性反應，是目前胰島素瘤病理學診斷的主要依據(jù)。
本病常有肝及附近淋巴結轉移。惡性胰島素瘤（胰島B細胞癌）很少見，單從形態(tài)上不易與良性者區(qū)分，一般癌體較大，多發(fā)生在胰尾，呈灰色或暗紅色，鏡下癌細胞排列也呈索狀，但細胞形態(tài)不一，胞漿透明，核深染，呈方形或多角形，常見核分裂，但目前診斷惡性胰島素瘤的可靠依據(jù)是腫瘤轉移或明顯的周圍組織浸潤。
腫瘤絕大多數(shù)生長在胰腺內(nèi)，異位者罕見，發(fā)生率不足1%，大都位于十二指腸、肝門及胰腺附近。這給術前定位常帶來困難，手術時也不易被發(fā)現(xiàn)。
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